La historia transcurre en 1889 cuando Sir Charles Baskerville es encontrado muerto en un sendero en el páramo de Devonshire, el doctor Mortimer acude a Londres para buscar la ayuda de Sherlock Holmes: lee a Holmes el manuscrito acerca de la maldición de los Baskerville, supuestamente iniciada con Hugo de Baskerville, matado por un sabueso infernal como castigo por su maldad. Después de esto, el médico le habla de las huellas de sabueso encontradas a poca distancia del cadáver. También le hace saber que desea saber su opinión, ya que el único heredero de los Baskerville, Sir Henry, procedente de los Estados Unidos, estaba a punto de llegar a Inglaterra para aceptar la herencia (además del dinero, la mansión de los Baskerville) y el doctor Mortimer no sabía qué hacer con él, ya que temía que lo que supuestamente había sido una leyenda familiar, fuera en realidad verdad, es decir, que temía por la vida de Sir Henry. Holmes le responde que se tranquilice y que acompañará al joven heredero todo el tiempo, sin dejarlo solo, mientras se encarga de resolver el caso. Más tarde el Dr. Mortimer vuelve con Sir Henry, preocupados, porque les llegó una misteriosa carta la cual contenía palabras recortadas, a excepción de "páramo". La carta decía lo siguiente: "si usted otorga valor a su vida o a su cordura, se deberá mantener lejos del páramo".
Le dice a Holmes que tal vez la carta está hecha utilizando recortes del periódico "The Times" pertenecientes a ejemplares de días previos. Holmes estudia la carta, y observa que el remitente no ha sido capaz de encontrar la palabra "páramo" y la ha escrito a mano, lo que permitiría identificarlo por su caligrafía. La mala calidad de la pluma es un indicio de que la nota podría haber sido escrita desde un hotel, y el olor del perfume sobre esta apunta a una mujer (Holmes guarda la última pista hasta el final). Sir Henry también se queja de que le han robado una bota nueva.
Una vez que Sir Henry se hospeda, sale a pasear por la ciudad con el doctor Mortimer. Holmes y Watson los siguen de vuelta al hotel, y descubren que un hombre con una barba negra sigue a la pareja en un coche. Cuando el hombre se da cuenta de que Holmes lo está observando, huye, pero el detective puede ver el número de la matrícula. Holmes luego se detiene en la oficina de correos y manda a un joven llamado Cartwright a ir por los hoteles, sobornar a los empleados, y revisar la basura en busca de una copia del diario "The Times" de días anteriores que haya sido recortada.
Mientras van hacia el hotel, Sir Henry se da cuenta de que le han robado otra bota, esta vez una vieja, y que ha reaparecido la otra bota perdida. Cuando hablan sobre el hombre del coche, el doctor Mortimer dice que Barrymore, el siervo de Baskerville Hall, tiene barba, y envían un telegrama para conocer su paradero. También hablan sobre la herencia, que es una cantidad considerable y el siguiente heredero es James Desmond, un hombre mayor con poco interés en la riqueza.
Al final de la reunión, se decide que como Holmes está ocupado en Londres con otros casos, Watson acompañará a Sir Henry a la Mansión Baskerville (Baskerville Hall) y le informará desde allí en detalle. Esa noche, reciben telegramas de Cartwright (que no pudo encontrar el periódico) y desde Baskerville Hall (donde, al parecer, se encuentra Barrymore), lo que pone fin a esas pistas. Además, los visita John Clayton, el encargado del coche del hombre con barba, que cuenta que el cliente dijo ser el detective Holmes, lo cual sorprende y divierte a Holmes.